Pazartesi gelenlere A, salı gelenlere B tedavisi vermek iki grup oluşturur; randomizasyon oluşturmaz. Başvuru günü hastalığın ağırlığı veya çalışma düzeniyle ilişkiliyse gruplar baştan farklılaşabilir. RCT’de atama, öngörülemeyen bir rastlantı dizisine dayanır. 2
Randomizasyonun amacı karşılaştırılan grupların başlangıç prognozunu ortalamada dengelemektir. Yaş ve hastalık ağırlığı gibi bilinen etkenlerle ölçülmemiş etkenler, yeterli örneklemde gruplara benzer dağılma eğilimi gösterir. Küçük çalışmada şans farkları yine oluşabilir. 2
Atama yapılmadan önce gizli kalmalıdır
Rastgele listeyi hastayı çalışmaya alan kişi görebiliyorsa, sıradaki tedaviye göre katılımı geciktirebilir veya hızlandırabilir. Atama gizliliği bu seçimi önler. Körleme ise atamadan sonra katılımcının, uygulayıcının veya sonuç değerlendiricisinin hangi tedaviyi bildiğiyle ilgilidir. 2
Kontrol grubu, tedavi verilmeseydi veya başka seçenek kullanılsaydı ne olacağına dair karşılaştırma sağlar. Plasebo, olağan bakım ya da etkin bir tedavi kontrol olabilir. Seçilen karşılaştırıcı klinik soruyu değiştirir; etkili tedavi varken plasebo kullanımı ayrıca etik gerekçe ister. 1
Körleme her müdahalede mümkün değildir. Cerrahi ile ilaç karşılaştırılırken kişi hangi işlemi geçirdiğini bilir; bağımsız ve kör sonuç değerlendirmesi yine mümkün olabilir. Körleme yokluğu, ağrı gibi öznel sonuçlarda ve ek tedavi kullanımında daha çok önem kazanabilir. 2
“Tedavi etkisi” önce tanımlanır
ICH’nin estimand çerçevesi çalışmanın kimi, hangi sonucu ve hangi koşullardaki tedavi etkisini hedeflediğini açıklar. Tedaviyi bırakma, başka ilaca geçme, kurtarma tedavisi veya ölüm gibi olayların sonuç hesabında nasıl ele alınacağı önceden belirlenir. 3
Atandığı gruba göre analiz, tedaviye atanmanın etkisini korumaya çalışır. Tedaviyi eksiksiz alanları analiz etmek başka bir soruya yaklaşır ve randomizasyon sonrası seçime açık olabilir. Bu iki sonuç birbirinin yerine sunulmamalıdır. 2 3
Takipten çıkan kişiler sonuçları değiştirebilir. Ayrılma nedeni gerçek sonuçla ve tedavi grubuyla ilişkiliyse kalan katılımcıların ortalaması yanıltıcı olur. Veri kaybının oranı kadar nedenleri ve varsayımlara karşı duyarlılık analizleri de incelenir. 2
Raporun açıklığı ile çalışmanın kalitesi ayrıdır
CONSORT 2025; kayıt, protokol, katılımcı akışı, önceden belirlenmiş sonuçlar, analiz grupları, etki tahmini, güven aralığı ve zararların raporlanmasını ister. Eksiksiz rapor, okurun çalışmayı değerlendirmesini sağlar. İyi raporlanmış bir çalışma yine yöntem sorunu taşıyabilir. 1
Birincil sonuç önceden seçilmediyse çok sayıda ölçüm arasından olumlu bulunanın öne çıkarılması kolaylaşır. Çalışma kaydı ile protokol, yayımlanan sonuçların planla uyuşup uyuşmadığını görmeye yardım eder. 1 2
Tek merkez, dar katılım ölçütleri veya kısa takip iç geçerliliği bozmayabilir; sonucun başka hastalara ve uzun döneme uygulanmasını sınırlar. RCT bir tedavinin belirli koşullardaki karşılaştırmalı etkisini tahmin eder, her ortamda aynı sonucu vaat etmez. 1 2
Bir RCT okunurken rastgele dizinin nasıl üretildiği, atamanın gizlenip gizlenmediği, kontrolün uygunluğu, körlenen kişiler, veri kaybı, hedeflenen etki, önceden kayıtlı sonuçlar ve güven aralığı birlikte incelenir. “Randomize” kelimesi bu soruların cevabı değildir. 1 2 3
RCT hangi sorularda özellikle güçlüdür?
RCT’nin temel avantajı, tedavi seçiminin hastanın prognozundan bağımsız hale getirilmesidir. Bu özellik uygun randomizasyon ve atama gizliliğiyle birlikte yürüdüğünde tedavi grupları arasındaki farkın müdahaleye bağlanmasını güçlendirir. Özellikle ilaç veya prosedür etkinliği gibi karşılaştırmalı müdahale sorularında bu nedenle temel tasarımdır. 2
Bununla birlikte RCT her sorunun en iyi cevabı değildir. Çok nadir yan etkiler, onlarca yıllık sonuçlar veya etik olarak randomize edilemeyecek maruziyetler için gözlemsel veriye ihtiyaç vardır. Denemenin çok seçilmiş hasta grubunda yapılması da gerçek yaşam uygulanabilirliğini sınırlar. Tasarımın güçlü olması, sorunun kapsamını genişletmez. 1 2
Bir RCT’de en sık nerede yanılgı oluşur?
“Randomize” yazması yeterli değildir. Dizinin gerçekten rastgele üretilmesi, katılım kararından önce atamanın gizlenmesi, gruplar arasında bakımın mümkün olduğunca dengeli tutulması, sonuç ölçümünün nesnel veya kör yapılması ve eksik verinin yönetilmesi gerekir. Bu alanlardan biri bozulduğunda randomizasyonun koruduğu karşılaştırma zayıflayabilir. 2
Tedaviyi bırakanların analizden çıkarılması özellikle sorunludur. Tedaviyi tolere edemeyen veya fayda görmeyenler sistematik olarak dışarıda kalırsa yalnız “tedaviyi tamamlayanlar” daha iyi görünür. Bu nedenle atandığı gruba göre analiz, randomizasyonun temel karşılaştırmasını korumada merkezi rol oynar; per-protokol analiz farklı ve tamamlayıcı bir soruyu yanıtlar. 2 3
Faz III sonuçları kişiye nasıl çevrilir?
Bir RCT’nin göreli etkisi okunurken kontrol grubundaki mutlak risk ve takip süresi mutlaka görülmelidir. Ayrıca çalışma nüfusunun yaşı, hastalık evresi, önceki tedavileri ve eşlik eden hastalıkları kişinin durumuyla karşılaştırılmalıdır. Sonuç ancak bu bağlamla klinik karara taşınabilir. 1 2
CONSORT 2025’in amacı iyi çalışmayı “puanlamak” değil, okuyucunun bu ayrıntıları görebilmesini sağlamaktır. Kayıt numarası, protokol, katılımcı akışı, önceden belirlenmiş sonlanımlar, zararlar ve etki tahminleri eksikse yöntem doğru olsa bile değerlendirmek zorlaşır. 1
Üstünlük, eşdeğerlik ve non-inferiority aynı hedef değildir
Çoğu klasik RCT bir tedavinin karşılaştırıcıdan üstün olup olmadığını test eder. Eşdeğerlik çalışması iki seçeneğin önceden belirlenen sınırlar içinde benzer olduğunu; non-inferiority çalışması ise yeni seçeneğin kabul edilemez derecede daha kötü olmadığını göstermeye çalışır. Bu tasarımlarda marjın klinik gerekçesi ve analiz yaklaşımı kritik önemdedir. 1 3
Özellikle non-inferiority çalışmasında kötü uyum veya iki grubun birbirine benzemesine yol açan yöntem sorunları yanlış biçimde “daha kötü değil” sonucu üretebilir. Bu nedenle hem intention-to-treat hem per-protocol sonuçlarının tutarlılığı ve belirlenen marjın makul olup olmadığı incelenir. 1 3
RCT sonucu neden gerçek yaşamda farklı olabilir?
Denemelerde yakın takip, ücretsiz ilaç, seçilmiş merkez ve yüksek tedavi uyumu bulunabilir. Gerçek yaşamda erişim, hekim deneyimi ve uyum değiştiğinde etkinlik aynı kalmayabilir. Bu fark RCT’yi değersizleştirmez; çalışmanın ölçtüğü efficacy/effectiveness bağlamını doğru tanımlamayı gerektirir. 1 2
Kaynaklar
- CONSORT Group. CONSORT 2025 Statement. 2025.
- Higgins JPT, et al. Assessing risk of bias in a randomized trial. Cochrane Handbook, Chapter 8.
- International Council for Harmonisation. ICH E9(R1): Estimands and Sensitivity Analysis. 2019.